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用1 / 3的时间和1 / 1000的成本找到一种新药

我是一名研究生,居住在神经外科领域,并希望分享一个不寻常的和非常个人的发展毒品故事。发展生物学家博士马修•斯科特从我们斯坦福大学实验室的纯基础生物学研究,到发现药物开发的目标,再到确定一种治疗小儿脑癌的药物medulloblastoma.所有这些都是在五年内完成的,花费仅50万美元,资金是通过慈善捐款筹集的。

这令人惊讶,原因有二。首先,一种药物成功进入临床的几率非常低。每10000种候选药物,在临床试验中只测试了五次。少数能进入药房的人平均拥有a10亿美元发展研究,测试和临床试验的成本。因此,科学发现与临床试验之间的差距通常被称为“死亡谷”。我的经验是非典型的,是因为大多数新药是由制药公司疾病开发的。相比之下,我们确定了为其他疾病开发的现有药物,但可以重新批准。

我们的基础科学方法剃光了几十年的常规开发时间。临床试验将于今年冬天开始,因此我们是否成功仍有待观察。但我们的故事值得分享作为寻找新毒品候选人的有希望的道路。

一种罕见的需要治疗的儿童癌症

一个非常具体的疾病导致我毒品开发。成神经管细胞瘤是小儿最常见的脑瘤。脑癌是儿童癌症相关死亡的主要原因。Medulloblastoma的儿童接受手术,然后是全脑辐射,最后化疗。甚至患有这种疾病的孩子甚至患有严重的治疗相关问题 - 如智力和社会障碍,内分泌功能障碍,听力丧失和中学,相关癌症 - 危害他们的长期生活质量。

过去难以治愈的成神经管细胞瘤,正准备通过新的科学发现发现革命性的治疗方法。研究进展研究发现,三分之一的成神经管细胞瘤是由小脑细胞中一种被称为hedgehog信号通路的单一信号系统的遗传损伤引起的。hedgehog途径已经成为药物的一个很好的靶标。

其基本的生物学原理是异常简单的。在正常大脑生长过程中,Hedgehog信号会刺激小脑细胞的增殖。当没有更多的信号发出时,出生后不久,小脑的生长就停止了。基因突变或化学物质在后期激活hedgehog信号,导致小脑的生长失控,最终导致成神经管细胞瘤。我的目标很明确——能够关闭hedgehog信号并阻止这种癌症的生长。

发现新的药物目标

第一步是在刺猬信令途径中找到一个具有重要发现的历史的实验室,以及有兴趣将基本发现转化为医学的媒体。马修斯斯科特是那个导师。他的团队有连接hedgehog信号到小脑发展和成神经管细胞瘤。

为了找到更好的治疗方法,我们专注于识别控制小脑正常生长的蛋白质。我们希望这能为控制肿瘤生长的信号提供线索。

我们使用先进的技术来查看成千上万的蛋白质的修饰,特别是刺猬信令改变的蛋白质。我们鉴定了一种叫做蛋白激酶CK2的酶,其使正常细胞通过激活刺猬信号传导来分割显影细胞。Medulloblastomas源自小脑细胞,并且类似于正常的细胞细胞依赖于刺猬信号进行生长。我们推断CK2也可能需要肿瘤细胞的生长。
使用小鼠肿瘤和人类肿瘤细胞,我们测试的药物显示在人体中是安全的,并发现封闭CK2的药物,并杀死了Medulloblastoma细胞。药物有效即使是针对对现有疗法有耐药性的最具侵略性的人类和小鼠成神经管细胞瘤。有一半患成神经管细胞瘤的小鼠接受CK2阻滞剂治疗后存活了一年多。接受安慰剂的小鼠在肿瘤生长17天内死亡。

在我们发现CK2药物如何有效地阻止成神经管细胞瘤的肿瘤进展后,我们的团队与Stanford SPARK合作,学术药物开发计划;Senhwa生物科学是一家拥有唯一人类测试的CK2抑制剂的生物技术公司;和小儿脑瘤联盟这是一个由美国国立卫生研究院(nih)资助的小组,由12家儿科医院组成,致力于儿童脑肿瘤的临床试验。今年冬天计划进行一项CK2抑制剂治疗儿童髓母细胞瘤的临床试验。该项目预计将持续三年。

智能架构促进协作

近95%的新药是由大型制药公司开发的。学术界通常不会进行药物开发,即使有,也通常不是由基础科学研究人员进行的。

例如,大型制药公司专注于高血压、高胆固醇等常见的、利润更丰厚的疾病,以及疼痛管理等仅在美国就会影响数千万人的疾病。据统计,一种药物进入市场的平均成本为10亿美元。当他们的药物(比如他汀类药物)有很大的市场时,制药公司就能收回投资。的美国预防服务工作组这表明超过1700万人将成为这些药物的候选者。对于不那么常见的疾病,利润的希望很小。为儿童脑癌等不太常见的疾病开发新疗法,可能最好是由学术科学家参与的伙伴关系来完成吗?

这个项目开始于一个偶然的相遇在成员之间斯科特实验室研究基因是如何控制动物发育的elias实验室,它专注于一种允许科学家检测蛋白质的变化的技术。这两个实验室都位于克拉克中心 - 家中斯坦福生物x,旨在促进跨学科研究和鼓励交叉授粉的项目和建筑。

学生必须穿过其他实验室来达到楼梯和出口。来自不同实验室的书桌和长椅被混合。广泛的仪器,核心设施和咖啡馆和餐厅区是共用的,以鼓励混合。在建筑物内部是来自25多个斯坦福部门的教师。

共享成功提供丰富的奖励

我们在SPARK的工作中所发生的事情原则上可以在全国各地的生物医学中心发生,但成功需要几个聚合因素。

首先,我们很幸运,斯坦福大学的技术许可办公室将我们的项目与SPARK联系起来,SPARK又将我们的学术团队与初创公司的ceo、经验丰富的制药公司高管和患者倡导者联系起来。如果没有这一系列的战略联系,我们就不可能拥有将该项目带到法庭之外的专业知识,也不可能拥有说服森华赞助这项试验的可信度。

其次,我们的研究得到了慈善家的支持,并受到在该项目成功的财务投资的科学家和临床医生的推动。因此,从为罕见疾病开发的治疗产生盈利能力,这是制药公司的主要障碍,这不是我们必须解决的问题。这让我们可以将别人的药物重新调整别人的药物,这显着降低了为患者带来治疗所需的时间和成本。

最后,我们与森华的合作因为PBTC美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)为改善儿童原发性脑瘤的治疗而创建的非营利联盟。如果没有联邦政府资助的多机构合作,如PBTC,设计和实施脑癌儿童试验所需的成本和专业知识将远远超出我们的能力范围。

在医学上,当你提供希望,当你减轻他人的恐惧和痛苦时,你会体验到巨大的成就感。在药物开发过程中,你要克服无数的生物、政治和经济障碍,希望最终能把一个想法变成一种实际的产品,从而改变我们治疗疾病的方式。

我们的经验提供了丰富的兴奋感和改善患者生存和恢复的潜力。与我们有时听到的那些斗志高昂、贪婪的高风险科学和药物开发的故事不同,我们的成功可以归功于一个多样化的国际合作团队,他们奉献了自己的时间和精力来支持一个共同的目标——为患有脑癌的儿童提供更好的选择。谈话

Teresa Purzner在斯坦福大学获得医学博士学位,是多伦多大学的神经外科住院医师。本文首次发表于谈话

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