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皮肤移植治疗对可卡因的渴望(在老鼠身上)

对任何药物上瘾——无论是酒精、烟草、阿片类药物或可卡因等非法药物——都是一种慢性疾病,会导致人们难以或不可能控制强迫性药物寻求行为,即使他们意识到其有害的、往往是致命的后果。

长期使用改变了脑区的结构与判断,压力,决策和行为相关,使得忽视药物渴望越来越困难。

我是一名博士后研究员徐明实验室在芝加哥大学,我们研究成瘾,目标是找到有效治愈。在自然生物医学工程中的论文中,我们描述了一种新的方法,我们开发和测试,阻碍了在小鼠中寻求可卡因,实际上保护它们免受否则致命的高剂量。

基因疗法如何阻止成瘾?

人的肝脏和血液中有一种天然的酶叫丁基胆碱酯酶,简称BChE。这种酶的工作之一是将可卡因分解或代谢成不活跃的、无害的成分。事实上,甚至还有一个变异人类BChE(hBChE),它经过基因工程改造,可以大大加速可卡因的新陈代谢。这种超级突变酶有望成为a治疗用来治疗可卡因成瘾。然而,通过注射将活性酶传递给上瘾者并使其在活体动物中保持活性是具有挑战性的。

因此,不是给予动物的酶,我们决定工程到携带BCHE酶的基因的皮肤干细胞。这样,皮肤细胞就能能够制造本身并供应动物。

在我们的研究中,我们首先使用基因编辑技术CRISPR编辑小鼠皮肤干细胞,并加入hBChE基因。这些工程皮肤细胞产生稳定的高水平的hBChE蛋白,然后分泌出来。然后我们在实验室培育了这些工程干细胞,并创造了一层扁平的皮肤组织,这需要几天的时间来培养。

一旦实验室生长的皮肤完成,我们将其移植到宿主动物中,其中细胞将大量的HBCHE释放成血液超过10周。

随着遗传工程的皮肤移植物释放HBCHE进入寄主小鼠的血流,我们假设如果小鼠消耗可卡因,则酶会在它可以触发大脑中的上瘾的快乐响应之前快速切断药物。

“免疫”对可卡因

可卡因通过提高大脑中的多巴胺水平发挥作用,从而产生奖赏和欣快感,从而引发对更多毒品的渴望。

接受工程皮肤移植物的动物能够比对照动物更快地清除可卡因的量。他们的大脑也具有较低的多巴胺。

此外,当动物被注射高剂量、可能致命的可卡因时,hbche产生细胞的皮肤移植物可以有效地将致死过量率从50%降低到零。当给动物注射致命剂量时,所有的对照组动物都死亡了,而接受转基因皮肤的动物没有一个死亡。这就好像皮肤移植产生的酶使老鼠免于过量服用可卡因。

然后,我们评估了生产HBCHE的细胞是否可以防止寻求可卡因的发展。我们使用训练的老鼠通过在可卡因的环境中花费更多时间来揭示他们对可卡因的偏好。在相同的剂量和训练程序下,正常的动物获得了可卡因的偏好,而具有皮肤移植物的宿主动物没有表明HBCHE-细胞的皮肤移植物有效阻断可卡因诱导的奖励效应。以类似的方式,皮肤衍生的HBCHE有效,并且特别破坏了在25天戒断后寻求可卡因的复发。

为了测试这种基因治疗方法是否适用于人类,我们用经过CRISPR基因编辑的原代皮肤干细胞培育了类似人类皮肤的组织,以允许hBChE的产生。

我们很高兴地看到,经过工程处理的人类表皮细胞在实验室和小鼠培养的细胞中产生了大量的hBChE。这表明,皮肤基因疗法的概念可能在未来有效地治疗人类滥用和过量的可卡因。

将这种方法应用于人类可能是一种很有前途的阻止成瘾的方法。但首先,我们必须有足够的证据证明它有效且副作用小。同样,用降解酒精和尼古丁的酶改造皮肤细胞也可能是抑制对这两种药物上瘾和滥用的有效策略。谈话

孔庆瑶,芝加哥大学麻醉与重症医学系博士后研究员。这篇文章是最初在谈话中发表

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