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为什么三分之一的抗抑郁药是为“适应症外”问题而开的
依地普洛,SSRI的商标名。信贷:汤姆华高

当迈克尔·布里格斯成为父亲时,他决定以某种方式控制他的溃疡性结肠炎。他决心避免许多患有这种疾病的人最终需要的东西——切除部分或全部大肠。作为一名训练有素的科学家,新罕布什尔大学物理实验室的经理,他开始阅读医学研究论文,寻找任何可能对他有帮助的东西。

他知道不可能只有一种单一的治疗方法,就像他知道炎症性肠病(IBD)背后也没有单一的病因一样。IBD会导致肠道疼痛、出血和腹泻。他已经服用一种叫做英夫利昔单抗的药物五年多了。这阻止了一种叫做肿瘤坏死因子(TNF)的炎症蛋白的作用,以阻止免疫系统攻击结肠壁。问题是,这类药物可能有显著的副作用,比如让患者更容易感染,在极少数情况下,还会导致癌症。布里格斯告诉我,另一个问题是,当人们的免疫系统产生针对这些药物的抗体时,这些药物就会停止工作。

布里格斯知道他不可能永远使用英夫利昔单抗,他厌倦了应对疾病的发作和缓解的循环。在2013年夏天一次严重的急性发作后,为了寻找一种治愈方法,他筛选了150多篇关于抗炎补充剂、饮食和肿瘤坏死因子阻断剂的论文。

最终,他偶然发现一种叫做安非他酮的抗抑郁药对克罗恩病有效果。克罗恩病是另一种类型的IBD,免疫系统攻击肠道内壁。在老鼠身上进行的研究表明,安非他酮并没有阻止炎症蛋白的活动,而是首先降低了这些蛋白的产生。

布里格斯决定尝试一下。

标示外

一种药物被开给一种尚未被官方批准用于治疗的疾病,这并不罕见。这当然不违法;其实也没那么难。全世界的医生都可以开处方标示外此外,抗抑郁药还用于治疗偏头痛、潮热、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和消化系统疾病等多种疾病。

标示外使用意味着在医疗实践中有可能出现更有效的治疗方法。但这也意味着这些药物没有经过临床试验,也没有得到监管机构的批准用于其他用途。就抗抑郁药而言,其潜在的负面影响是,医生不会知道非抑郁症患者使用这些药物时可能存在的风险。它们的副作用包括失眠、性欲减退和自杀念头,但这些知识是从抑郁症患者的临床试验中收集来的。你可以假设抑郁和不抑郁的患者都有同样的风险,但同样的,这还有待广泛的测试。

然而,安非他酮已经存在了30多年,在安全性方面有着良好的记录。即便如此,除了像布里格斯这样自信的病人,很少有人知道安非他酮作为IBD药物可能有双重生命。

在开始使用安非他酮的两周内,布里格斯的出血量大大减少,而且几乎没有任何副作用。渐渐地,他的血都止住了。在使用安非他酮控制病情后,他添加了多种抗炎补充剂,并改变了饮食,以防止溃疡性结肠炎再次发作。他相信自己已经成功地创造出了一种功能性疗法来治疗他的疾病。协议他还在继续研究结肠炎背后的分子机制,这样他就可以调整他的治疗方案。

他写了他的研究和经验,以帮助传播给其他结肠炎患者。像任何优秀的研究人员一样,他声明了自己的利益:“在研究论文中,作者通常会披露任何可能使他们的观点产生偏见的既得利益。”在这方面,我想澄清的是,我有既得利益,那就是我希望再也不拉屎了。”

亲身体验

我也得声明自己的利益,我也有结肠炎,在布里格斯告诉我他的治疗方案后,我跟着他。我首先问我的胃肠病学家是否可以试试安非他酮,但他认为这是精神健康问题,不予考虑。(布里格斯说,患者通常会从初级保健医生而不是专科医生那里获得安非他酮。)我的心理医生的谨慎是有理由的。我已经在服用另一种治疗焦虑和睡眠问题的抗抑郁药,所以她不确定是否要给我一种可能导致失眠的药。但既然我可以很快戒掉安非他酮,如果它的副作用是无法忍受的,她愿意尝试一下。

安非他酮对我来说并不是灵丹妙药,但服用之后,我就不用每天去那么多次洗手间了。至于副作用,我没有失眠,但在服用的第一周确实感到紧张不安。正如布里格斯所预测的那样,这些副作用很快就消退了。他估计,在与他联系有关安非他酮的IBD患者中,80%的人完全成功了,而剩下的20%则有所改善。

我仍然在服用安非他酮——它改善了我的结肠炎症状,我的精神科医生认为它可以作为我服用的其他抗抑郁药的补充,因为不同的抗抑郁药会影响大脑中不同的化学信使,称为神经递质。安非他酮能释放更多的多巴胺和去甲肾上腺素,而艾司西酞普兰是一种选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI),能释放更多的血清素。所有这些似乎都减轻了我的焦虑。

似乎令人惊讶的是,抗抑郁药对其他疾病也能起作用,但也许是时候停止把这些药物视为“抗抑郁药”了,并承认它们不是万能的,而是万能的。抗抑郁药都能帮助缓解抑郁症,但它们的作用方式不同,作用于大脑和神经系统中的不同化学信使。这些神经递质在控制其他器官和系统中发生的事情方面也有作用,所以抗抑郁药有其他作用也就不足为奇了。有些是不必要的,我们称之为副作用,而另一些则是有用的,这可能就是为什么几乎三分之一的抗抑郁药处方是有用的标示外

但是,我们管理和生产药物的方式本身就意味着,要了解药物可能具备的一切能力,还有许多障碍。这意味着患者可能会错过潜在的有益治疗。

一点运气

说服布里格斯尝试安非他酮的研究是由非正统的佛蒙特精神病学家理查德·卡斯特(Richard Kast)发表的。Kast的职业生涯是寻找旧药物的新用途,他经常在业余时间做研究,同时经营他的诊所。

1999年,Kast开始治疗一名患有克罗恩病的女性抑郁症。当他把这位妇女从氟西汀(一种增加血清素可用性的抗抑郁药)换成安非他酮时,完全出乎意料的事情发生了。她的克罗恩病有所缓解。

这是值得注意的,因为尽管她正在服用强大的消炎药,但她一直患有慢性腹痛、便血和腹泻,直到她开始服用安非他酮。卡斯特增加了她的安非他酮剂量,她的克罗恩症状进一步减轻,达到了每天正常排便一次且无疼痛的程度。有时当她停止服用安非他酮时,血液和腹痛会再次出现,直到她再次开始服用药物。

2001年,Kast和神经科学家Eric Altschuler为一本科学杂志写了这个案例此外,他们还发现了另一个病例:一名患有克罗恩病20年的中年男子开始服用安非他酮后病情开始缓解。随后,他们又发表了几篇论文,探索安非他酮治疗IBD的机制。这听起来很有希望,但他们不认为他们能筹集到做临床试验的兴趣或资金。

科学中充斥着这类故事。案例研究提供了有趣的结果,有一些用老鼠做的小型研究看起来很有希望,但后来就失败了。为了真正审查一种治疗方法,它必须经历数百名患者的随机、双盲临床试验的多个阶段,这可能会花费数百万美元。像安非他酮这样的药物,已经通过了某种适应症的试验,而且可能不再特别有利可图,制药公司没有太多的动力去投资更多的大型临床试验,而且也不能保证整个过程会顺利进行,正如一家制造商近年来所发现的那样。

一个发人警醒的故事

在20世纪90年代末,患有抑郁症的乳腺癌幸存者开始传说他们开的抗抑郁药也有助于缓解更年期潮热。有乳腺癌病史的女性被建议在绝经期不要服用激素替代疗法(HRT),因为它会增加乳腺癌复发的风险,因此很有希望找到其他可能有所帮助的方法。

然后,在2003年,来自妇女健康倡议在美国和英国学习百万女性研究暗示激素疗法可能会增加更普遍的癌症和中风的风险,这让医生和患者都感到震惊。十多年后,激素疗法在一些女性中重新流行起来,因为研究人员得出结论,在这些研究之后,对刚刚进入更年期的中年女性的风险被过度夸大了。但当研究结果出来后,更多的女性开始对避免使用激素感兴趣,研究人员开始认真测试使用抗抑郁药物治疗潮热的效果。

哈丁·约菲(Hadine Joffe)曾为一个名为MsFLASH的项目从事过许多此类研究,包括一项三手研究,比较安慰剂、低剂量雌激素或抗抑郁药对潮热的影响。雌激素和抗抑郁药在缓解潮热症状方面都优于安慰剂。Joffe说,雌激素可能有一个小的优势,但并没有什么意义上的不同。

2013年,美国食品和药物管理局(FDA)批准了布里斯代尔,这是一种名为帕罗西汀的低剂量抗抑郁药,专门用于缓解潮热。但是,尽管FDA自己的咨询委员会建议反对批准,这一决定还是做出了——这种情况很少发生。

生殖健康药物咨询委员会的不赞成与安全无关。Joffe说,有大量的试验显示抗抑郁药物的安全性,尽管其他人可能不同意这个数据适用于没有抑郁的女性。但是,布里斯代尔的临床试验与安慰剂相比,未显示更多的不良反应。

相反,委员会的建议是关于效率的。为了得到监管机构的批准,研究应该理想地证明一种药物是安全的比安慰剂更有效——这听起来很合理,直到你发现,在研究抗抑郁药时,通常有很高的安慰剂反应。

对许多抑郁症研究的分析发现,超过80%的抗抑郁药的效果可以归因于安慰剂反应。在研究Brisdelle在美国,48%的参与者的潮热症状至少减轻了一半。听起来不错,但是在安慰剂组中,36%的人的症状也减少了50%。差别不大。

这意味着“你必须非常谨慎地假设你从一项研究中得到的数据是重要的,”马萨诸塞大学的妇科医生Julia Johnson说。在布里斯代尔做出决定时,她是生殖健康药物咨询委员会的主席。她补充说,单凭超适应症用药不能证明一种药物应该获得fda批准用于新的适应症。数据必须“非常、非常有力地证明,这种做法的好处大于风险”。

那为什么布里斯代尔最终被批准了呢?它归结为一个事实,有一个非激素治疗潮热总比没有好。然而,从那时起,绝经期妇女在适应症外使用其他抗抑郁药的现象仍然很普遍。

去年,当苏珊·格里尔的医生想让她停止使用雌激素时,他们建议她服用抗抑郁药,但没有使用布里斯代尔。相反,来自新泽西的60岁的格里尔一直在服用万拉法辛,一种血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。她没有经历过任何副作用。

她说:“我发现它减少了我的潮热,尽管我仍然会有潮热。”“我真的不相信抗抑郁药会有任何帮助。有几天我没有服用药物,潮热症状大幅增加。”

因为医生们已经能够在适应症外开出其他抗抑郁药来减轻潮热症状,FDA的批准可能还没有为布里斯代尔的生产商带来巨额利润。“并不是每个人都急于使用布里斯代尔,”Joffe说,他指出保险公司可能更有可能购买非专利抗抑郁药而不是新的品牌药(非专利药)帕罗西汀一个月10美元,而一个月200美元Brisdelle)。正因为如此,制药公司为临床试验付费的动机就更少了,因为他们从临床试验中获利的可能性更小。那么,我们是否需要新的方法来探索许可处方药的不同用途呢?

建立证据基础

蒙特利尔麦吉尔大学(McGill University)的研究人员詹娜·黄(Jenna Wong)研究抗抑郁药的标示外使用情况。她认为,未来不一定在于让旧药再次通过监管部门的批准程序。相反,她认为医生首先需要在追踪药物适应症方面做得更好。

在世界上许多地方,抗抑郁药的处方上并没有列出它是否真的用于治疗抑郁症。法国是少数几个建立药物适应症评估体系的国家之一,要求制药公司这样做跟踪标示外使用。在那里,制药公司有三年的时间来评估其药物的未经许可使用情况,并获得额外的许可。但是大规模建立一个类似的系统是困难的。

Wong之所以能够追踪和研究标示外用药,是因为她实验室的首席研究员与魁北克的医生合作,建立了一个数据库,包括他们处方的具体适应症。王说,我们需要可访问的数据库来收集支持或反对超标签使用的证据。

她说,这并不是说药物标示外的使用不好,只是当医生发现这些额外的用途时,他们应该有足够的证据来支持。“当我和很多医生交谈时,他们不知道某些用途没有得到批准,”她解释说。通常他们也不知道哪些用法是基于充分的证据。“标示外使用没有证据,这是我们担心的。”

但追踪这些证据需要时间,而且可能会出现相互矛盾的结果。例如,一些研究表明使用安非他酮可以降低青光眼的风险,但也有一些研究表明增加风险。如果没有进一步的研究,医生会怎么做呢?

选择你的毒药

威斯康星医学院(Medical College of Wisconsin)内科教授杰弗里·杰克逊(Jeffrey Jackson)表示,医生们发现抗抑郁药新用途的故事通常是一样的。患者向他们的医生报告说,服药后,不仅是他们的抑郁症状得到了改善。这种情况发生在消化不良、肠易激综合征、慢性盆腔疼痛、慢性前列腺炎、纤维肌痛、头痛等患者身上。

一些抗抑郁药确实有多种适应症,这意味着它们被批准用于精神健康之外的目的。度洛西汀(欣百达)是一种血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,有治疗精神疾病和神经疼痛(如纤维肌痛,甚至骨关节炎)的适应症。但是,病人对疼痛反应的复杂性意味着一种药物或治疗方法并不适用于所有人。所以其他抗抑郁药也经常被用于治疗疼痛。根据杰克逊的研究,它们已被证明对预防偏头痛和减轻慢性背痛和胃肠道疼痛的严重程度有效。

Wong的研究发现,三环类抗抑郁药阿米替林(amitriptyline)只被批准用于治疗抑郁症,几乎总是用于适应症外的治疗,主要是疼痛、失眠和偏头痛。另一种叫曲唑酮的抗抑郁药几乎只在适应症外用于治疗失眠。

杰克逊写过几篇关于抗抑郁药在缓解慢性疼痛方面的疗效的评论。他说,它们的效果相当有限:“如果你的疼痛是8分(满分10分),它可能会把你的疼痛减少到5分(或6分)。”但这对一个人的生活质量有很大的影响。

他补充道,这是一条钟形曲线。有些病人的反应更剧烈,有些没有反应,但一般病人的反应是温和的。有证据表明,三环类抗抑郁药在控制疼痛方面稍微更有效,但它们也有更多的副作用,所以这是一个“选择你的毒药”的情况。“对病人来说,这是一个艰难的选择。”

这就是为什么杰克逊会尝试不同的药物,看看什么有效。他说:“我试着找出哪些药物对他们有效,哪些药物没有疯狂的副作用。”

大多数人都不知道抗抑郁药的作用,这并没有什么帮助。有些人认为这些药物会对他们的情绪产生深远的影响,或者会让他们服用药物。“我试图强调:你的基本性格没有改变,”杰克逊说。

如果医生建议人们服用抗抑郁药,遭受多年疼痛折磨的人也会表现出防御心理——他们不想被告知疼痛全是自己的幻觉。“我会说,‘听着,宇宙中的一切都在你的脑海中,痛苦都在你的脑海中感知。’”

事实上,越来越多的证据表明,治疗疼痛更有效的方法之一是认知行为疗法(CBT)——改变人们对疼痛的看法,从而改变疼痛的感觉。杰克逊说服病人的理由是,抗抑郁药可以直接对他们的身体症状起作用,但它也会帮助伴随身体痛苦而来的抑郁。

由于疼痛和抑郁相伴而生,研究人员在研究抗抑郁药对疼痛的影响时,一直小心翼翼地筛选出抑郁患者。这是为了确保任何症状的改善不仅仅是抑郁的缓解。杰克逊说,从这些研究中可以看出,抗抑郁药的效果,特别是三环类抗抑郁药,与抑郁症的效果无关。有一些重叠,“但似乎确实有一种与此无关的影响。”

是的,你的情绪有所改善,但抗抑郁药似乎也会影响你的身体处理疼痛信号的方式。

与缓解抑郁相比,改善疼痛的剂量并不大。在杰克逊的诊所里,他会慢慢地给他的客户服用更高水平的抗抑郁药,直到他们的症状好转。例如,如果他正在使用三环抗抑郁药阿米替林,抑郁症患者每天的剂量可高达300毫克。但对于疼痛症状,他开始时剂量低至10毫克,然后慢慢增加剂量,直到病人感觉好些。

他没有指望能治愈疾病。“但如果我能让(人们)更实用,感觉更好,那就是胜利。”

休斯顿,我们有机会

研究安非他酮治疗克罗恩病的理查德·卡斯特(Richard Kast)继续寻找旧药物的新用途。他的探索将他带到了行为科学之外的研究领域——除了IBD,他还深入研究了脑癌的治疗,通常是通过在药物适应症外使用抗抑郁药。

他说,重新利用旧药物的运动越来越多,但这仍然不是一种普遍做法。“正常情况是,从一些制药公司或融资机构获得巨额资金,然后探索新的分子。”

相反,Kast将他的作品比作阿波罗13号工程师们试图通过使用航天飞机里的普通物体来解决如何修理航天飞机的问题。他解释说,研究人员有这一盒已获批准的药物:“这就是我们必须研究的。现在我们能从这堆药物中看到什么,有什么是我们可以用来做我们想做的事情的?”

最近,他一直致力于建立治疗复发性胶质母细胞瘤(一种很难治疗的脑癌)的药物方案试验。其中一种疗法被称为CUSP9,包括9种重新使用的药物,包括抗抑郁药舍曲林。这些药物都不能用于癌症治疗,但它们合在一起可以阻断肿瘤生长的途径。而且,虽然九种药物似乎有很多,但所有的药物都是耐受性好、价格适中的,这在癌症治疗中是不常见的

卡斯特同意继续在药物适应症外挖掘潜在药物。仅仅因为一种药物被贴上抗抑郁药的标签,并不意味着它就不能帮助治疗其他疾病。它们经常在标示外使用,“抗抑郁剂”的标签现在可能完全是用词不当。

“这是我们使用的一个名称,但它们并不是真正的‘抗抑郁药’,”他说。“它们会阻塞某种神经递质泵。”不管我们怎么称呼它——一种血清素制剂,一种神经递质泵阻塞物,或者完全不同的东西——“这种药物在大脑中发挥了它应该发挥的作用。”

他提供了另一个抗抑郁药物如何帮助补充癌症治疗的例子:抗抑郁药物米氮平可以显著地增加癌症患者的食欲,并预防与抑制食欲有关的疾病治疗。但是,就像许多来自label外处方的见解一样,这个想法仍然很吸引人,而且目前还很模糊。

“没有人会像我这样资助研究,”一位辞职的Kast说。“这不是人们所期待的。这不是你应该做的。”

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利亚谢弗现为圣路易斯自由撰稿人;她的作品已经出现在《连线》、《发现》和《新星》上。这篇文章首先出现在马赛克科学,一个项目威康这是一个致力于改善健康的全球慈善基金会。

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