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使用埃博拉对抗脑癌

艾米莉町的铅图像设计。

大多数人不看病毒,并奇怪他们如何有用,而不是有害,对人类来说 - 尤其不是现在。但是20年来,安东尼·瓦内尔特已经做到了。他是一群成长的研究人员,研究可以杀死癌细胞的病毒,同时仅留下健康细胞。

在筛选了60种不同的病毒后,耶鲁大学(Yale University)神经外科和精神病学教授范登波尔(Van den Pol)从一个不太可能的源头发现了一条有希望的线索:埃博拉病毒。他发现一些埃博拉变种的一个特征实际上可以帮助缩小被称为胶质母细胞瘤的侵袭性脑瘤——一种最致命的病毒对抗一种最致命的癌症。

他说:“基本上,我们正在寻找可以用来摧毁恶性脑瘤的病毒,而胶质母细胞瘤是一种特别恶性的脑瘤。”但是,他承认,“乍一看,使用(埃博拉病毒)听起来有点奇怪。”

根据世界卫生组织的说法,埃博拉的平均病死率为50%,但在某些情况下可能高达90%。如果埃博拉病毒仅仅被释放到人类脑瘤上,它肯定会失控蔓延。

“乍一看使用(埃博拉)听起来有点奇怪。”

Van den波尔

相反,Van Den Pol和他的团队创造了一个所谓的嵌合病毒 - 在这种情况下,一种病毒,这是一种有用的埃博拉和另一种病毒的遗传结合,称为水泡性口炎(VSV)。(术语“Chimeric”来自神话般的希腊怪物嵌合体,它从狮子的头部,山羊的身体和蛇尾堆放在一起。)

当将这种实验室制造的病毒植入脑肿瘤时,它可以瞄准人类胶质母细胞瘤细胞(嵌入老鼠大脑中),而不会杀死肿瘤外的健康细胞。埃博拉病毒中有一种叫做黏液样结构域(mucin-like domain, MLD)的蛋白质,在杀死癌细胞的同时保留健康细胞的同时起着至关重要的作用。具有讽刺意味的是,它正是通常帮助埃博拉病毒逃避人类免疫系统并对人体造成破坏的同一种机制。

病毒通常通过分解为健康的细胞,使用该单元格的工具来制作本身的副本,然后杀死宿主细胞。病毒副本然后继续感染其他细胞,等等。通常,健康细胞将提醒免疫系统他们的感染,以试图抵御病毒并停止进一步复制 - 所以这是一种病毒对挫败的影响。

埃博拉病毒通过在分手后很快从其宿主细胞中释放MLD,这使得免疫系统使病毒能够自身复制 - 基本上,MLD担任诱饵。

“免疫系统开始追踪这些漂浮在空中的蛋白质,实际上没有做什么,”Van den Pol说。“这给了病毒自身更大的感染和复制机会。”

一些杀死癌细胞的病毒被设计成直接杀死肿瘤细胞而不伤害健康细胞。但另一些则通过训练免疫系统攻击人体自身变异的癌细胞来发挥作用。在这种情况下,即使病毒消失了,免疫系统仍能继续追捕肿瘤细胞。

无论哪种方式,因为它扰乱了免疫系统,你不会认为像MLD这样的诱饵会有所帮助。Van Den Pol,其实验以不同的VSV-ebola组合为中心,预计最成功的嵌合病毒将是不含MLD的嵌合病毒。

但事实却恰恰相反。在小鼠中,MLD嵌合病毒最擅长缩小肿瘤,延长存活时间,并使健康细胞保持完整。Van den Pol的假设取决于实验室制造的病毒的大小:加上MLD成分会使病毒变得相当大,这意味着它需要一段时间才能在细胞内复制,无论是健康的还是癌变的。就像复印一样,原始文件越大,打印出来的时间就越长。

“通常,MLD的作用是迷惑免疫系统。在这种情况下,我们认为它有益的原因是它减缓了一切,”范登波尔说。

虽然VSV成分让病毒迅速进入细胞,但MLD部分——现在是独立的,没有致命的埃博拉病毒的其他部分——只是减慢了复制过程内部细胞。这为健康、非癌细胞争取了更多的时间来保护自己,并产生抗病毒免疫反应,但也让癌细胞不堪重负——它们的致命弱点是往往无法产生免疫反应。

一些病毒通过培训免疫系统来攻击身体自身突变的癌细胞。即使在病毒消失后,免疫系统也可以继续捕捉肿瘤细胞。

单独的老鼠模型通常不值得大笔小笔,但对这种嵌合病毒对人类的影响进行的平行研究使其更加有趣。vsv -埃博拉嵌合体是默克公司新埃博拉疫苗的基础,Ervebo美国食品和药物管理局(FDA)去年年底批准了这种药物,目前已经有26万人注射了这种药物。这表明,在另一个应用中,这种嵌合病毒对人类是安全的。

研究患癌症病毒更普遍正在获得动力,这对该特定研究很好。2015年,经过几十年的死区,FDA终于批准了一种改性疱疹病毒来治疗黑色素瘤 - 第一次FDA批准的其类型治疗其类型。在2019年,FDA授予正在开发的治疗脑肿瘤的脊髓灰质炎病毒疗法的“突破”地位。

当然,Van Den Pol说,即使在邻近的研究领域的这些胜利是乐观的导致,下一个需要是人类临床试验。但目前任何后续步骤都被不同的病毒挫败了。

Van Den Pol说Covid-19导致了耶鲁耶鲁许多实验室的关闭。他仍然开放,但员工大大减少:一次只允许在实验室中允许一个人。

“我们试图尊重社会疏远,因为我认为这是避免这种冠状病毒的重要途径,”他说。“与此同时,我们正在做的一些我们认为最终会使人类健康受益,但我们比以前更慢得多。”

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