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为什么我们需要一种通用流感疫苗
一名护士在越南分发流感疫苗。信贷:疾控中心全球

当前的2017-18流感季节是一个糟糕的季节。现在的住院率高于近年来同期水平,而且感染率仍在上升。最好的防线是季节性流感疫苗。但H3N2病毒就像今年感染了很多人的病毒一样,这是特别难以抵御的,而今年的投篮不是很保护反对H3N2。

每年注射一针有效的流感疫苗依赖于准确预测哪一种流感毒株在任何特定季节最可能感染人群。在病毒从一个地区传播到另一个地区的过程中,它需要全球多个卫生中心的协调。一旦流行病学家确定了目标流感毒株,疫苗生产就会进入高速阶段;这需要至少6个月生成超过1.4亿剂对美国人来说是必要的

不正确或不完整的流行病学预测可产生重大后果。2009年,当制造商们正在准备针对预测的病毒株的疫苗时,一种新型的疫苗意外的H1N1流感病毒出现了。准备好的季节性疫苗无法抵御这种未预料到的病毒,导致全球恐慌,超过18000人被确认死亡。这可能只是真实死亡人数的一小部分,估计超过15万。迟做总比不做好最终生产出了对抗H1N1流感的疫苗这一年需要注射第二针流感疫苗。

鉴于流感已经造成了大部分过去100年的流行病包括1918年那场流感导致多达五千万人死亡-留给我们的问题是:科学家能生产出一种“通用”疫苗吗?理想的疫苗版本能够抵御多种流感病毒,而且不需要每年注射一次。

疫苗可以帮助免疫系统对抗

到18世纪,可以说是历史上更早的时候,人们普遍知道一个天花的幸存者不会再染上天花在随后的接触。不知何故,感染使人对这种疾病产生了免疫力。事实上,人们认识到与牛痘肆虐的牛接触的挤奶女工也会受到类似的保护。

18世纪末,农民本杰明·杰斯特给他的家人接种了牛痘,有效地使他们免疫天花。医生爱德华·詹纳带领人类进入了免疫学的新时代当他为这一程序提供科学依据时。

那么,如果一次牛痘接种或一次天花暴露(并存活)能带来十年甚至终身的免疫力,为什么还要鼓励人们每年接种流感疫苗呢?

一个艺术家对病毒解剖的演绎。

艺术家对解剖学的演绎
的病毒。信贷:安娜Tanczos / Wellcome图片

答案在于流感病毒的结构变化有多快。每一种病毒都由一种大致为球形的膜包裹着不断变异的遗传物质。这层膜上布满了两种“尖刺”:血凝素(HA)和神经氨酸苷酶(NA),每一种都由茎和头组成。HA和NA通过与宿主细胞结合帮助病毒感染。它们介导病毒进入细胞,一旦病毒复制,就最终退出细胞。

一旦医生注射了疫苗,个人的免疫系统就开始工作,产生抗体来识别疫苗中包含的血凝素。当血凝素再次出现时——比如以疫苗所模拟的病毒株的形式出现——身体的免疫细胞就会识别它们并击退它们,从而防止感染。

对于疫苗开发者来说,流感基因突变的一个令人沮丧的特征是HA和NA的变化有多快。这些不断的变化使它们在每个流感季节都要重新研制新的疫苗。

设计疫苗的不同方法

天花疫苗是最早使用疫苗学“经验范式”的疫苗之一——与我们今天大量使用的策略相同。它依靠一种反复试验的方法来模拟自然感染引起的免疫。

换句话说,疫苗开发人员相信,人体会对接种中的某些东西产生反应。但是他们并没有关注病毒的哪一部分引起了免疫反应。例如,如果它是对许多菌株共有的一小块HA的反应,那就没什么关系了。当使用一个完整的病毒作为起始材料时,有可能得到许多不同的抗体来识别疫苗中使用的病毒的许多不同部分。

季节性流感疫苗通常符合这种实证方法。每年,流行病学家都会预测哪种流感病毒株最可能感染人群,通常会感染三到四种。然后,研究人员减弱或灭活这些毒株,这样它们就可以充当当年流感疫苗的模拟疫苗,而不让接种者感染流感。人们希望个体的免疫系统能够对疫苗做出反应,产生针对这些毒株的抗体;当他或她接触到流感病毒时,抗体就会等着中和这些病毒株。

但设计疫苗有另一种方法。这是被称为设计合理这代表了疫苗学中一个可能改变游戏规则的范式转变。

其目标是设计一些分子或免疫原,可以在不需要接触病毒的情况下触发有效抗体的产生。相对于目前的疫苗,工程免疫原甚至可能允许更具体的反应,这意味着免疫反应针对的是病毒的特定区域。还有更广泛的可能性,这意味着它可以针对多种毒株甚至相关病毒。

这种策略的作用是针对特定的抗原表位或病毒的补丁。因为抗体是通过识别结构来工作的,所以设计者希望向免疫系统强调他们创造的免疫原的结构特性。然后,研究人员可以尝试设计具有这些结构的候选疫苗,希望它们能激发免疫系统产生相关抗体。与传统的试错法相比,这种方法可能会让他们组装出一种疫苗,从而引发更有效的免疫反应。

在这方面已经取得了可喜的进展呼吸道合胞病毒疫苗设计使用这种新的理性范式,但仍在努力对流感使用这种一般方法。

研制一种通用流感疫苗

近年来,研究人员分离出了一些在我们体内产生的有效的、中和流感的抗体。而抗体对流感的反应是主要指向HA峰值的头部,一些人已经发现目标HA的茎。由于在病毒株中,茎部比头部更稳定,这可能是流感的阿喀里斯之踵,而固定在这一区域的抗体可能是设计疫苗的好目标。

研究人员正在寻求多种方法,使人体在感染前产生这些抗体。在一种策略中,科学家将实验室制造的血凝素茎拷贝附着在一个球形蛋白纳米颗粒上。合成的结构不是病毒,甚至不包含任何病毒遗传物质。但对人体免疫系统来说,它看起来很像病毒,所以引出良好的抗体反应

而且,因为只有茎附着在纳米颗粒上,免疫系统可以将抗体反应集中在这些区域,这些区域比头部更相似。这种普遍的方法在这两方面都取得了成功在老鼠身上和雪貂,但在人体试验之前还需要进一步的测试。

以目前的技术,可能永远不会有“一次性”的流感疫苗。流行病学监测永远是必要的。然而,我们可以从每年一次的模式转变为每十年一次的方法,这不是不可想象的,该领域已经在这方面取得了巨大的进展。

Ian Setliff,化学与物理生物学博士研究生,Amyn Murji,范德堡大学范德堡疫苗中心微生物学与免疫学博士研究生。本文是2017年1月11日发表的一篇文章的更新版本谈话

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