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2018年诺贝尔奖可以在癌症的战争中标志着一个转折点
詹姆斯·p·艾莉森(James P. Allison)和Tasuku Honjo因在癌症免疫治疗方面的基础工作获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。资料来源:马里兰安德森癌症中心和京都大学,CC BY-SA

在科学成就的历史上,有一些时刻标志着一个时代的结束和人类一个新现实阶段的开始。

这些拐点的重要性有时是显而易见的。NASA Astronaut Neil Armstrong于1969年7月20日在月亮表面上迈出了一步,标志着空间勘探的新阶段。其他进展需要多年的历史意义表现出来,影响了几十年的影响。这是由于15世纪的机械化时钟和1876年电话的发明。

试图摆脱他们的癌症负担的人恢复到1600 b.C.当疾病首次认识到时。但是,使用患者自己的免疫系统来消除侵略性癌症的想法更为近似。诺贝尔奖得主保罗·埃尔利希最早的假设是免疫系统可能控制肿瘤在120多年前。从那以后,研究人员一直试图增强免疫系统以消灭癌症。

本周,2018年诺贝尔生理学或医学奖被授予詹姆斯·p·埃里森以及本笃八世(tauku Honjo),因为他们的发现,研发出了激活免疫系统并使其对抗癌症的新药。这些疗法甚至可以战胜最致命的恶性肿瘤。

Allison和Honjo彻底改变了我们对免疫系统如何识别肿瘤细胞的认识,并在临床肿瘤学中创造了范式转变,这可能会在可预见的未来改变我们治疗癌症的方式。

对抗癌症的标准武器

诺贝尔赢家詹姆斯艾莉森谈到了他的发明的影响。

迄今为止,我们治疗恶性肿瘤的最好方法是放疗和全身化疗。

在大多数情况下,这些治疗方法通过破坏DNA或破坏其他基本的细胞过程来杀死快速分裂的肿瘤细胞。这导致了我们在晚期癌症患者的长期生存率方面取得的大部分重大治疗进展。

我相信,不久癌症免疫疗法对癌症患者的影响将与放疗和化疗相当,甚至与之竞争。

要了解Allison和Honjo发现的意义,必须欣赏研究人员一直在努力对过去的世纪肿瘤细胞的强烈免疫应答。在艾莉森和鸿泽的工作之前,研究人员认为,由于免疫反应太弱,侵略性癌症未经监督。共识是,如果可以刺激免疫系统,它会反应并破坏侵入性肿瘤细胞。

免疫检查点

然而,艾莉森和霍尔霍在表征两个非常重要和有效的途径 - 称为“免疫检查点” - 可以关闭免疫反应的危急飞跃。这些途径抑制T细胞 - 与破坏病毒感染的细胞和肿瘤细胞的白色血细胞进行,并防止它们“看到”并攻击肿瘤。

Allison和Honjo鉴定了两种不同的蛋白质,分别被称为CTLA-4和PD-1,它们位于t细胞表面。当这些蛋白质与肿瘤细胞或其他免疫细胞上的匹配蛋白质相互作用时——就像钥匙与锁相锁一样——t细胞就会进入“睡眠模式”,不再攻击肿瘤。

在许多癌症患者中,这些CTLA-4和PD-1途径关闭了抗肿瘤免疫活性。没有免疫监测,肿瘤生长和蔓延。这意味着我们早期尝试激活免疫系统就像试图用压力踏板驾驶汽车。无论我们如何尝试,或踩到天然气,刹车会挫败任何进展。

但是Allison和Honjo的研究导致了一种新型药物的开发:阻断CTLA-4和PD-1控制的调节通路的单克隆抗体。这些药物,叫做免疫检查点抑制剂,基本上附着于CTLA-4和PD-1蛋白,并防止它们切断T细胞。这些新的抗体 - 药物导致了戏剧性的肿瘤回归。结果令人印象深刻,FDA已批准其用于各种先进癌症,例如:转移性黑素瘤,肺癌,肾癌,膀胱癌,头部和颈部癌症等肿瘤。

阻断PD-1和CTLA-4的抗体被称为免疫检查点抑制剂,用于癌症免疫治疗,阻断来自肿瘤细胞和其他调节细胞的信号。这会激活免疫系统,导致T细胞的增加,然后杀死肿瘤细胞。

阻断PD-1和CTLA-4的抗体,
称为免疫检查点抑制剂,是
用于癌症免疫治疗阻断
来自肿瘤细胞和其他的信号
调节细胞。这激活了这一点
免疫系统和导致增加
T细胞可以杀死肿瘤细胞资料来源:Lan Hoang-Minh博士,佛罗里达大学脑肿瘤研究所
免疫治疗计划,CC BY-SA

一种新的检查点抑制剂药物的阿森纳

癌症免疫疗法之所以令人兴奋,很大程度上是因为这些新药正在彻底改变我们治疗晚期恶性肿瘤的方式,在这些肿瘤中,化疗、手术和放疗都失败了。此外,癌症免疫治疗已经成为转移性黑色素瘤的首选首选治疗方法这是最致命的皮肤癌。目前,它正被评估为其他癌症的一线治疗方案,而非传统的化疗方案。

CTLA-4和PD-1仅代表an中的前两个特征明确的免疫检查点扩展目标列表已经在免疫细胞上鉴定并认为对调节T细胞肿瘤的战斗是重要的。

有十几种免疫检查点抑制剂已经进入临床开发阶段,将这些新的抑制剂与那些已经被证明可以改善治疗患者的临床反应的抑制剂结合起来,有无限的可能性。

释放免疫系统的风险

虽然免疫疗法是一项突破,但对患者来说并非没有风险。对接受药物治疗的患者来说,解除免疫系统的刹车可能会引发不受欢迎的、在某些情况下是致命的后果。免疫系统的杀伤能力受到严格控制,以保护正常细胞免受可能破坏关键组织的攻击。用免疫检查点抑制剂拆除刹车可能会导致皮肤、肠道、心脏、肺和其他重要器官的破坏性炎症。当这些强效抑制剂联合使用时,这些风险会增加。而且,免疫检查点抑制的长期副作用还不完全清楚。

虽然对这些治疗的临床反应可能是戏剧性的,但只有少数人能获得长期的肿瘤消退(通常少于20%至30%,取决于肿瘤型的肿瘤类型)治疗患者。而且,PD-1和CTLA-4检查点抑制剂的使用尚未证明对所有肿瘤类型有效。在我们的自己的研究对于恶性脑肿瘤,我和我的同事已经发现了使它们对免疫疗法产生耐药性的独特特性,并开始寻找克服这种耐药性的策略。

因此,我们还有很大程度上学习和重要的改进空间,以最大限度地提高所有患者的益处免疫疗法。尽管如此,我们明确地进入了临床医学的新时代,并加速了肿瘤学治疗进展。

超过三分之一的人在他们的一生中会被诊断出癌症。尽管我们在癌症预防和早期发现方面不断取得进展,但这些人中的很大一部分将面临晚期疾病。随着Allison和Honjo的开创性发现的持续快速发展,病人自身的免疫系统将越来越有可能被证明是最有效的策略和最终防御不断发展和无情的恶性肿瘤。谈话

Duane Mitchell是佛罗里达大学的神经外科教授。这篇文章是最初发表在The Conversation上

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