世界上有4个人患有神秘的痴呆症。它可能是阿尔茨海默病的关键吗?

阿尔茨海默病已被证明很难治疗。但解开这种极其罕见的额颞叶痴呆之谜可能会开启新的理解。

她的儿子已经不是他自己了:一个心上人,一个可爱的丈夫和父亲,他变得卑鄙了。尽管家里有个婴儿,他还是会让地下室的门开着,并把治疗多发性硬化症的药物放在柜台上,孩子们伸手可及。

但最终证明有些事是大错特错的是数字

她的儿子在数学上一直是特殊的,“苏珊”告诉我(一个保护她的家庭隐私)。一位企业主,他一直有能力在他的脑海中做复杂的功能。但他公司的书籍突然变得混乱。苏珊在他的家庭办公室拜访了他,并指出了这个问题。

“他崩溃了,哭了,”苏珊说。“他说,'妈妈,你不明白。我不能再添加或减去了。'“

她的儿子患有额颞叶痴呆(FTD),这是一种罕见的神经退行性疾病,会攻击大脑的额叶和颞叶。它通常比其他形式的痴呆症(如阿尔茨海默氏症)来得早,发病年龄在40岁到60岁之间,并导致行为、情绪和态度的改变。那些受折磨的人变成了别人。

就像恐怖电影里的恶棍一样,这种疾病一直在他们家肆虐。

苏珊也听说过类似的故事,她的前夫,他们的父亲。她的女儿开始出现症状,这可能是一种遗传问题;不久,她的另一个儿子也死了。

但他们不知道它是什么,也不知道如何对抗它。

雅典医疗中心医院记忆门诊主任约翰·帕帕特里安塔菲卢(John Papatriantafyllou)在与苏珊的美国家人隔着半个地球的地方照顾“玛丽”。她的丈夫从希腊西部把她带到医院,因为她的行为和态度发生了令人不安的变化,使他们这个工人阶级家庭失去了平衡。她会挥霍无度,对家庭问题漠不关心,和丈夫吵架;她会洗已经干净的衣服,用脏水打扫房子。

“这些奇怪的东西,”Papatriantafyllou说。“就像她出了问题一样。”

玛丽和苏珊的孩子们,都患有一种罕见的FTD最稀有的,由其中一种基因中的单一突变引起,以前通过科学看不见的突变。

但这种毁灭性的突变,仅在世界上这四个人身上得到证实,可能是开发新药和诊断工具的关键,用于治疗包括阿尔茨海默氏症在内的最常见的痴呆症。

一个与众不同的大脑

当苏珊的儿子的问题第一次出现时,他们认为可能与他的多发性硬皮病有关。但是宾夕法尼亚大学的多发性硬皮病专家Clyde Markowitz不那么确定。

2009年春天,马科维茨把儿子介绍给了宾夕法尼亚大学(penn)的行为神经学家杰弗里·k·阿吉雷(Geoffrey K. Aguirre),想弄清楚到底发生了什么。

“我尽可能地使用任何可用的测试,”阿吉雷说。“我说,‘伙计,这一定是新的东西,一定是遗传的东西。’”

2013年,苏珊注意到她女儿身上出现的症状,阿吉雷将她们推荐给美国国立卫生研究院未诊断疾病项目——研究科学家的“房子”。(值得注意的是,苏珊的弟弟和一个十几岁的孩子曾因为另一种不太可能的罕见疾病去过美国国立卫生研究院。)

2016年冬末,苏珊的儿子去世了。他们安排了尸检。

宾夕法尼亚大学神经病理学家爱德华·李发现的大脑不同于他之前见过的数百种大脑,也不同于他的同事们见过的数千种大脑。里面有tau蛋白的缠结,就像阿尔茨海默症患者一样。而且,在大脑的另一部分,他发现了空泡:神经元上的空洞——朊病毒疾病的恐怖标志,如库鲁病或疯牛病。

但这不是阿尔茨海默病或朊病毒病;这是一种新的东西。

同月,美国国立卫生研究院(NIH)在这个家庭的VCP基因上发现了一个感兴趣的突变。许多痴呆症的特征是蛋白质异常,比如阿尔茨海默氏症臭名昭著的淀粉样斑块和tau蛋白缠结。VCP基因使这些蛋白质团在大脑中缠结——或者说理应如此。

在确定了一个可疑的突变后,研究人员将这种新形式的FTD命名为“空泡性tau病”(VT),这是在尸检中发现的标志性空泡和tau缠结。

但如果你要宣称发现了一种全新的遗传性痴呆症,你必须提供无可辩驳的证据。Lee和他的博士后Nabil Darwich开始工作。

利用细胞和小鼠模型,该团队证明了VCP突变与tau蛋白的缠结有关。

VCP突变直接导致脑细胞之间tau蛋白的积聚——阿尔茨海默病中也会出现这种积聚。

“如果这种突变......导致Tau(聚合),也许交谈是真的,”李说。

“也许如果你能增强VCP活性,就能帮助分解tau聚集物。”

“它给了我们更多的目标”

估计全世界患有阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、FTD和其他神经退行性疾病的人大约有5000万人。其中,阿尔茨海默病占最大份额,可能导致高达70%的痴呆症病例。

这是一种疾病的负担,伴随着令人心碎的亲密关系,当所爱的人慢慢消失或不和谐地改变了他们。这是一种几乎没有治疗方法的疾病。

尽管阿尔茨海默病很普遍,但它几乎是无法治愈的。部分原因是医生在与大脑内部的疾病作斗争时固有的模糊性。神经系统充其量只是一个灰色的盒子,在血脑屏障的掩护下,很难宣告胜利。阿吉雷在一封电子邮件中写道:我们不知道是什么使这些患者的细胞生病和死亡,也不知道如何阻止这一过程。

部分原因是痴呆症的病例和原因往往不是一成不变的。

克利夫兰诊所基因组医学研究所(Cleveland Clinic’s Genomic Medicine Institute)的研究员林恩·贝克里斯(Lynn Bekris)说:“对于阿尔茨海默病,我们发现我们的人群中可能只有25%是纯(阿尔茨海默病)。”其余的人将有混合的病理,表现出多种痴呆症的迹象;帕金森氏症的阴影。

一部分是关于曾经有前途的治疗目标的研究,如淀粉样斑块,继续疯狂地缩短。药物在小鼠和人类中擦拭淀粉样蛋白斑块,只能让阿尔茨海默氏症的跑道。最近近期的有希望的药物候选人,刚才疑惑

Tau蛋白是阿尔茨海默病药物的另一个主要靶点。在正常情况下,tau蛋白有助于形成向脑细胞输送营养物质的基础结构。在阿尔茨海默氏症中,这些蛋白质聚集并纠缠在一起,这是该病的标志。

Bekris说,之前已经研究过VCP基因以用于药物潜力。“有些人希望人们希望能够抑制它,或增强它。”

但导致VT的极罕见突变是不同的;它影响tau蛋白,不像其他突变,它的影响位于VCP基因产生的蛋白质的不同部分。

Bekris说:“这对两种类型的痴呆症可能很有趣。”“这对(阿尔茨海默氏症)可能很有趣,对外颞叶痴呆也可能很有趣。”

现在已显示有害的VT突变与Tau蛋白纠结有关。如果研究人员可以找到一种方法提高VCP,他们可能会潜水,然后解开Tau - 并且可能为不仅提供了一种新药,而且不仅为FTDS提供了新药,还可以为阿尔茨海默氏症提供。

“我们发现的不同机制的基因越多,这将是有帮助的,因为它再次给了我们更多的射门机会,”李说。

但是VCP似乎有最优大脑中的水平 - 过于增强是坏的,太禁止了 - 它在神经细胞中执行多个工作,需要谨慎。“我们是否确实不会有一些可能不好的偏离目标效果?”李说。“直到我们开始走这条路,看到它可能会有所帮助,我们不会知道。”

即使是这样,就像治疗阿尔茨海默病时一样,也带有不确定性。这是一种极其狡猾的疾病。几年前,Papatriantafyllou回忆说,看到幻灯片显示小鼠模型的显著改善,让观众中的临床医生感到敬畏。

这种治疗并没有拯救人们。

“它就像沙子一样,”Papatriantafyllou说——永远地从医药界的指缝中溜走。

“在那之后,20年之后,我们什么都没有,”他说。

恐惧和希望

到目前为止,这种导致液泡变性的突变只在四个人身上得到证实:苏珊的三个孩子和希腊的玛丽。在日本,另一个家庭被怀疑携带VT突变。

Aguirre,Lee和研究人员被驱使为苏珊提供答案,为攻击她的孩子的疾病找到疾病的原因。

“这对我来说真的很重视,试图弄清楚这个家庭有什么问题,”阿加尔说。“为了获得答案(对于苏珊)是真正挂在我身上的东西。”

科学是磨人的;从2016年的尸检到发表科学2020年,李和他的团队收集了大量证据,尽可能确保他们的新突变提供的洞见是准确的。

“我们想为这个家庭做点好事,”李说。“我会激励我的学生,我会说‘把它做完,因为家人在等着。’”

苏珊很感激他们的努力。她儿子的症状可以作为多发性硬化症的并发症一笔勾销;他的痴呆症可能已经被归类为已知的原因,而NIH和Lee可能从未参与其中。

“他们的人性有助于让我通过这个,”苏珊说。

但他们提供了不仅仅是一个答案;他们提供了选择。通过确定的突变,苏珊的孙子现在可以为它进行测试(没有人)。这是一个深刻的个人决定,提供痛苦和机构。

苏珊的孙子“Josh”在他母亲身上看到了VT进步,对测试感到紧张,虽然他认为有必要。“我肯定想测试并找出我们是否拥有它,”乔什说。“因为如果我们这样做,如果我们有孩子通过它就会很高的机会。”

如果存在突变,那么选项 - 就像IVF一样 - 可以确保在这一代中停止突变。

“阿什利”是苏珊幸存的儿子的女儿。她一直在努力与她的决定进行测试 - 在亲密的朋友,她的伴侣,她的妹妹,她的母亲。测试可以为她提供一个混凝土,也有可能是一半的可能性;这样的结果会引起一些问题,如果不是在这种极其罕见的情况下,这些问题是很难理解的。

“我不知道,这是道德上的责任,就像我一样,不知道我的心态的最终性会是什么?”她说。“没有人能知道。”

乔希和他的妹妹“珍”参加在宾夕法尼亚大学的研究;阿什利也想,但还没有。通过神经系统评估和脊髓穿刺,他们的生命——以及潜在的突变——可能为FTD、阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病患者提供新的药物和诊断模型。

使用他们可怕的礼物来潜在地帮助数百万其他人现在是苏珊的使命;她想活着帮助她们每个孩子,直到最后,确保他们的舒适,确保适当的尸检,并在孙子的生活中提供稳定的成年人。她知道她的孩子会死;她知道其他人可能不会在未来。

"我们能为科学做的一切"

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