个人基因或许可以解决阿片类药物危机和疼痛危机

上世纪90年代成年的人都记得《老友记》中菲比和瑞秋冒险去纹身的那一集。剧透:瑞秋纹了个纹身,菲比最后纹了个黑点,因为她受不了疼痛。这个情景喜剧的故事情节很有趣,但它也简单地说明了我和许多其他领域的人的问题疼痛遗传学尝试回答.瑞秋和菲比有什么不同?更重要的是,我们能否利用这种差异,让世界上的“菲比”变得更像“瑞秋”,从而减少他们的痛苦?

疼痛是求医时最常见的单一症状。在正常情况下,疼痛是受伤的信号,我们的自然反应是保护自己,直到我们康复,疼痛消退。不幸的是,人们的差异不仅在于对疼痛的感知、忍受和反应能力还包括他们如何报告以及他们对各种治疗的反应。这使得我们很难知道如何有效地治疗每个病人。那么,为什么每个人的疼痛都不一样呢?

健康结果的个体差异往往是社会心理、环境和遗传因素复杂相互作用的结果。虽然疼痛可能不是像心脏病或糖尿病那样的传统疾病,但同样的因素也在起作用。我们一生中的痛苦经历都与基因背景有关,这些基因使我们对疼痛或多或少地敏感。但是我们的精神和身体状态,以前的经历——痛苦的,创伤的——和环境可以调节我们的反应。

如果我们能更好地理解是什么让个体在各种情况下对疼痛更敏感或更不敏感,那么我们就能更接近于减少人类的痛苦,通过开发有针对性的个性化疼痛治疗,比目前的治疗更低的误用、耐受性和滥用风险。最终,这将意味着知道谁会有更多的疼痛或需要更多的止痛药,然后能够有效地控制疼痛,这样患者就会更舒服,恢复得更快。

并不是所有的疼痛基因都是一样的

随着人类基因组的排序,我们知道了很多关于组成我们DNA代码的基因的数量和位置。这些基因中的数百万个小变异也被发现了,其中一些有已知的影响,而另一些没有。

这些变异有很多种形式,但最常见的变异是单核苷酸多态性SNP,发音为“snip”,代表组成DNA的单个单位的单一差异。

人类基因组中大约有1000万个已知的SNPs;一个人的单核苷酸多态性组合构成了他或她的个人DNA密码,并将其与他人的区别开来。当一种SNP很常见时,它被称为一种变体;如果一种SNP很罕见,在不到1%的人口中发现,那么它就被称为突变。迅速增加的证据表明几十个基因以及决定我们疼痛敏感性的变量,止痛剂(如阿片类药物)如何减少我们的疼痛,甚至是我们患慢性疼痛的风险。

有疼痛耐受性病史

“疼痛遗传学”的第一批研究对象是患有一种极其罕见的无疼痛症状的家庭。第一份报告先天性对疼痛不敏感在一场巡回演出中,一位演员将“纯镇痛”描述为“人的针垫”。在1960年代报告基因有能忍受疼痛的孩子的亲属家庭。

当时还没有确定这种疾病原因的技术,但从这些罕见的家族中,我们知道,CIP——现在被称为更不可靠的名字,如通道病相关的疼痛敏感性和遗传性感觉和自主神经病变——是传递疼痛信号所需的单个基因的特定突变或缺失的结果。

最常见的罪魁祸首是SCN9A内的少数snp之一,SCN9A是一种编码传递疼痛信号所需的蛋白质通道的基因。这种情况很罕见;在美国只有少数病例被记录在案。虽然没有痛苦的生活似乎是一种福气,但这些家庭必须时刻警惕严重伤害或致命疾病。通常孩子跌倒和哭泣,但是,在这种情况下,没有痛苦区分擦伤的膝盖和膝盖骨骨折,疼痛不敏感意味着心脏病发作胸痛没有信号,没有右下腹痛暗示阑尾炎,所以这些可以杀死之后才知道错了。

超敏感性疼痛

SCN9A内的变异不仅导致疼痛不敏感,而且还被证明引发两种以极度疼痛为特征的严重疾病:原发性红斑痛和阵发性极度疼痛障碍。在这些病例中,SCN9A内的突变会比正常情况下产生更多的疼痛信号。

这些类型的遗传性疼痛情况是极其罕见的,可以说,这些对深刻的遗传变异的研究几乎没有揭示出可能导致正常人群个体差异的更微妙的变异。

然而,随着公众越来越接受基于基因组的医学,并呼吁更精确的个性化医疗保健策略,研究人员正在将这些发现转化为符合患者基因的个性化疼痛治疗方案。

基因变异会影响每个人的疼痛吗?

我们知道一些影响疼痛感知的主要基因,而新的基因一直在被识别。

SCN9A基因是通过激活或沉默钠通道来控制身体对疼痛的反应的主要角色。但它是放大还是减弱痛苦取决于个体携带的突变基因。

据估计,多达60%的疼痛变异是遗传的结果,也就是说,遗传因素。简单地说,这意味着疼痛敏感性通过正常的基因遗传在家族中遗传,就像身高、头发颜色或肤色一样。

事实证明,SCN9A在正常人群的疼痛中也发挥着作用。在SCN9A中,一种相对更常见的SNP被称为3312G>T,它发生在5%的人群中,已被证明决定了其敏感性术后疼痛以及需要多少阿片类药物来控制它。另一个SNPSCN9A基因对骨关节炎、腰椎间盘摘除手术、截肢者幻肢和胰腺炎引起的疼痛更敏感。

来自海洋生物的新型止痛药

在治疗方面,我们一直使用局部麻醉剂,包括利多卡因,通过诱导短期阻断疼痛传导来治疗疼痛。一个多世纪以来,这些药物一直被安全有效地用于止痛。

有趣的是,研究人员正在评估河豚毒素作为潜在的止痛药。河豚毒素是一种由河豚和章鱼等海洋生物产生的强效神经毒素,通过阻断疼痛信号的传递发挥作用。它们已经显示出了早期的功效治疗癌症疼痛偏头痛.这些药物和毒素诱发的状态与那些先天性疼痛不敏感的人相同。

如果说阿片类药物危机有一线希望,那就是我们认识到我们需要更精确的工具来治疗疼痛——从源头上治疗疼痛,副作用和风险更少。通过了解基因对疼痛敏感性、慢性疼痛敏感性甚至镇痛反应的影响,我们就可以设计治疗方法,解决疼痛的“原因”,而不仅仅是“位置”。我们已经开始设计精确的疼痛管理策略,随着我们更多地了解人们的疼痛差异,对人类的益处只会增加。谈话

艾琳·杨是康涅狄格大学护理学院的助理教授,也是康涅狄格大学疼痛管理进步中心的助理主任。本文最初发表于谈话

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